Chantal-beauty.ru

Красота женщины, стрижки, маникюр, макияж, косметика, мода, новинки косметологии
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Лечение акне ретиноидами

Средства, применяемые для лечения акне (ч. 1)

Акне — хроническое воспалительное кожное заболевание, вызываемое изменениями в пилосебационных структурах (волосяных фолликулах, сальных железах). У акне много синонимов: угревая сыпь, юношеские угри, вульгарные угри, угревая болезнь.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Это заболевание может возникнуть практически в любом возрасте, от раннего детского до старости, но чаще всего встречается в период бурного полового созревания у подростков и у девочек в последнюю неделю менструального цикла. Почти в 90% случаев встречаются юношеские угри, наблюдаемые у пациентов 12–18 лет. Однако в течение последних десятилетий участились случаи возникновения акне (до 11%), которые приходятся на более старший возраст.

Одной из самых распространенных причин угревой сыпи в подростковый период является гормональная перестройка организма. Активный выброс стероидных гормонов, в особенности андрогенов (мужских половых гормонов), как у девушек, так и у юношей, вызывает усиленную секрецию сальных желез. Кожное сало меняет свои свойства, превращаясь из жидкого в плотный и вязкий секрет. Наблюдается гиперсекреция кожного сала, закупорка пор, возникают папуло–пустулезные угри, узловые и кистозные образования. Плотный секрет сальных желез образует пробки в протоках, их закупоривает и формирует микрокомедоны. В дальнейшем образуются комедоны, они могут быть открытыми (blackheads — черные угри) или закрытыми (whiteheads — белые угри). Комедоны локализуются на коже лица, груди, спины, а позднее на задней поверхности шеи. Открытые комедоны имеют вид черных точек, закупоривающих устья волосяных фолликулов; при их выдавливании выделяется белая или буроватая пробочка, состоящая из густого кожного сала и роговых чешуек. Черный цвет комедона обусловлен меланином, а не загрязнением или окисленным кожным салом.

Закрытые комедоны представляют собой маленькие, слегка возвышающиеся полушаровидные папулы белого цвета, и имеют очень незначительное фолликулярное отверстие. Закрытые комедоны — основной потенциальный источник воспалительных угрей, когда наряду с сальными пробками утолщается поверхностный роговой слой волосяных фолликул, уплотненные роговые чешуйки создают дополнительное препятствие для оттока секрета сальных желез. Утолщение поверхностного рогового слоя кожи (гиперкератоз) может развиваться под влиянием изменения гормонального фона, дефицита витамина А, воздействия на кожу вредных химических веществ или механических факторов (трения, давления). Все это создает благоприятную среду для развития микробного процесса. Растет популяция пропионовых бактерий, анаэробных плеоморфных дифтероидов (Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum и Propionibacterium avidum), активизируется стафилококковая флора (Staphylococcus epidermidis) и дрожжеподобный липофильный грибок (Malassezia furfur).

Если прыщи сохраняются в зрелом возрасте, то это серьезный сигнал задуматься о своем здоровье. Появление акне может напрямую зависеть от характера питания и состояния ЖКТ. Очень часто обострение акне связывают с экзогенными причинами, такими как маскировка прыщей при помощи косметики, неправильная гигиена, влажный жаркий климат, дурная привычка трогать места высыпаний без надобности или еще хуже — выдавливать прыщи.

Различают легкую, среднетяжелую и тяжелую степени угревой болезни. При легкой форме угревой болезни в основном используют средства для наружного применения. Лечение среднетяжелых и тяжелых форм должно быть комплексным — местными и системными средствами.

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Препараты первого ряда в лечении акне — Бензоилпероксид, Азелаиновая кислота и Третиноин — эффективны при длительном применении (от 3 и более месяцев). Иногда их использование вызывает раздражение кожи, которое, как правило, устраняется уменьшением частоты нанесения на кожу или снижением концентрации. Недопустимо одновременное применение 2–х и более средств, вредны перепады температур и активная инсоляция (лат. insolatio/insolare — "выставлять на солнце").

√ Бензоилпероксид применяется в дерматологии более 20 лет, обладает выраженным антибактериальным действием, способствует растворению ороговевших тканей, что позволяет его использовать для лечения легкой и средней тяжести акне. Лечение начинают с низкой концентрации препарата в течение 2–3 недель, постепенно концентрацию увеличивают и применяют до полного исчезновения кожных проявлений. Если во время лечения наблюдается местное раздражение, следует увеличить интервалы между аппликациями. Сочетание бензоилпероксида с антибиотиками, азольными соединениями и препаратами серы в составе комбинированных препаратов значительно повышает их эффективность. Препарат выпускается в виде геля для наружного применения под ТН: "Базирон АС" (2,5 и 5% туба 40 г), "Экларан" (5 и 10% туба 45 г).

√ Азелаиновая кислота обладает выраженным антибактериальным и противовоспалительным эффектом. Предотвращает образование комедонов и способствует их удалению, проявляя при этом антикомедогенное действие. Оказывает депигментирующее и противоугревое действие. При применении препаратов, содержащих азелаиновую кислоту, снижается выработка жирных кислот, уменьшается жирность и очищаются поры кожи. Препарат под ТН "Скинорен" выпускается в виде крема 20% (туба, 30 г) и геля 15% (туба, 5, 15, 30 и 50 г).

Другими препаратами, содержащими азелаиновую кислоту, являются "Азелик" гель 15% (туба 30 г), "Азик–Дерм" крем 20% (туба 30 г).

√ Третиноин является синтетическим ретиноидом, аналогом витамина А, выпускается под ТН "Изотретиноин" и "Ретин–А" (Ретиновая мазь, 0,05 и 0,1% 10 г), "Айрол Рош" крем 0,05%, применяется при лечении акне наружно при неэффективности или индивидуальной непереносимости бензоилпероксида. Устраняет имеющиеся комедоны и препятствует появлению новых за счет нормализации процессов ороговения эпителия и уменьшения секреции кожного сала.

√ Изотретионин + Эритромицин (ТН "Изотрексин",10 г туба) — комбинированный гель ретиноида с макролидным антибиотиком — оказывает антисеборейное, противовоспалительное и кератолитическое действие, стимулирует рост клеток эпителия и влияет на их дифференцировку. Тормозит терминальную дифференцировку себоцитов и гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желез, нормализует состав и облегчает выведение секрета, уменьшает выработку кожного сала и снижает воспалительную реакцию вокруг сальных желез. Воздействует на комедоногенез, тормозит фолликулярную кератинизацию, предотвращает возникновение угрей, вызванных Propionibacterium acne. Эритромицин оказывает бактериостатический эффект в отношении Propionibacterium acne. При применении могут возникать побочные эффекты в виде жжения, раздражения, шелушения кожи, гиперемии, фотосенсибилизации (повышенная чувствительность при контакте с солнечными лучами).

√ "Куриозин" (гель 10 и 5 г) содержит гиалуронат цинка 15,4 мг, применяется для лечения акне различной степени тяжести, способствует восстановлению тканей, улучшает процессы клеточного питания, обладает противомикробной активностью. Гиалуроновая кислота принимает непосредственное участие в процессе поддержания эластичности кожного покрова и тургора, оказывает стимулирующее воздействие на пролиферацию и восстановление клеток, оказывает благотворное влияние на местную микроциркуляцию, принимает участие в процессе естественного заживления ран. Цинк обеспечивает антисептическое действие, способствует ускорению заживления раны. Достаточно быстро выводится после применения, поэтому возникающие в начале лечения чувство жжения и ощущение натянутости кожи обычно проходят самостоятельно.

АНТИБИОТИКИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Лечение угревой болезни антибиотиками для наружного применения значительно безопаснее, чем антибиотиками системного применения. Антибиотико-терапевтическая эффективность при местном использовании значительно уступает препаратам, содержащим бензоилпероксид или азелаиновую кислоту, поэтому применение антибиотиков наружно оправдано только в случае непереносимости препаратов первого ряда. К наружному использованию антибиотиков при акне прибегают для лечения осложненных форм заболевания. К недостаткам лечения антибиотиками следует отнести развитие эффекта привыкания и резистентность пропионовых бактерий.

√ Эритромициновая мазь 1% (10, 15 г).Высокая антибактериальная и противовоспалительная активность эритромицина еще более выражена в его комбинации с цинком, выпускается под ТН «Зинерит». Цинк, в свою очередь, снижает секрецию сальных желез и разрыхляет поры, облегчая местное действие эритромицина.

Читайте так же:
Чем полезна чистка лица у косметолога: опасности процедуры

√ Клиндамицин (Далацин) — бактериостатический антибиотик из группы линкозамидов, обладающий широким спектром действия, не вызывает привыкания кожной микрофлоры и высокоактивен в отношении пропионовых бактерий и стафилококков. ТН "Клиндовит" гель 1% (30 г туба) — препарат активенв отношении всех штаммов Propionibacterium acnes, после нанесения на кожу уменьшается количество свободных жирных кислот на ее поверхности примерно с 14 до 2%. Препарат быстро накапливается в комедонах, проявляя антибактериальную активность. Гель наносят тонким слоем на предварительно очищенный и высушенный пораженный участок кожи 2–3 раза в сутки. Для получения терапевтического эффекта лечение следует продолжать в течение 6–8 недель, а при необходимости можно продолжить до 6 месяцев. Спиртовой раствор для наружного применения, содержащий 1% клиндамицина на 100 мл, выпускается под ТН "Зеркалин". Вспомогательными веществами являются этанол, очищенная вода и пропиленгликоль. Раствор наносят на пораженную область предварительно очищенной и высушенной кожи 2 раза в сутки, утром и вечером. Клензит С — комбинированный гель, в состав которого входят Клиндамицин + Адапален. Адапален, метаболит ретиноида с противовоспалительным действием, нормализует процессы кератинизации и эпидермальной дифференциации. Уменьшает связывание фолликулярных эпителиальных клеток, участвующих в образовании микрокомедонов. Подавляет хемотаксис и хемокинетические реакции полинуклеарных клеток человека. Гель наносят наружно 1 раз в сутки (перед сном) на предварительно очищенные и высушенные пораженные участки кожи. Курс лечения 2–4 недели. При необходимости проводят повторный курс лечения. В начале лечения возможно обострение угревой сыпи. При раздражении кожи необходимо временно прекратить или отменить препарат. Необходимо избегать пребывания на солнце и использования искусственного УФ-излучения (солярий).

√ Тетрациклин (3% мазь). Тетрациклин относится к антибиотикам с широким спектром действия. Применяется наружно при лечении гнойных инфекций кожи (угревой сыпи), назначается детям старше 11 лет и взрослым. Препарат наносят непосредственно на пораженный участок кожи тонким слоем с частотой 1–2 раза в сутки. При длительном применении препарата могут возникнуть покраснение, изменение цвета кожи, зуд, легкое жжение в месте нанесения мази, фотосенсибилизация.

√ Левомицетин–Акри выпускается в виделинимента и раствора для наружного применения, используют при бактериальных инфекциях кожи, вызванных чувствительными микроорганизмами. Оказывает бактериостатический эффект с широким спектром действия, нарушает процесс синтеза белка в микробной клетке. Местно применяется в виде спиртовых растворов и 5–10% линимента, препарат наносят на пораженную поверхность несколько раз в сутки.

√ Фузидиевая кислота (фузидовая кислота) применяется при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными микроорганизмами. Выпускается крем для наружного применения под ТН "Фузидерм". При наружном применении фузидовую кислоту наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2–3 раза в сутки, в течение 7 дней. В области пораженных участков препарат глубоко проникает в кожу. При лечении обыкновенных угрей требуются длительные курсы терапии.

√ Антисептические средства часто используют от прыщей на груди и спине. Смесью салицилового спирта 40 мл с добавлением 3 таблеток хлорамфеникола (левомицетина) смачивают ватный тампон и протирают места высыпаний утром и вечером в течение 2–3 недель. Используют также смесь салициловый спирт + борный спирт + левомицетин. На основе салициловой кислоты для проблемной кожи выпускается целая серия очень эффективных антиугревых лосьонов, не содержащих в своем составе этанол. Лосьоны способны быстро снимать воспаления, заживлять и устранять с кожного покрова угревую сыпь любой сложности, а также стимулируют быстрое заживление поврежденных участков кожи. Антимикробным действием обладает бензойная кислота, которая подавляет активность ферментов микробных клеток и препятствует росту бактерий. В медицине применяют ее при кожных заболеваниях как наружное антисептическое средство.

√ Акне крем доктора Тайсса — комбинированный препарат — обладает дерматопротективным, бактерицидным, антибактериальным действием, при применении препарат очищает кожу, устраняет акне. Основное действующее вещество триклозан, хлоросодержащее производное фенола, обладает антисептическим действием. Триклозан активен в отношении грамположительных и большинства грамотрицательных бактерий. Этиловый спирт, сера в составе биосульфура, натрия тетраборат оказывают антисептическое и дезинфицирующее действие, сера обладает противопаразитарными, дерматопротективными свойствами. Глицерин придает коже эластичность, защищает от высыхания. Препарат освобождает выводные протоки сальных желез от роговых масс, кожного сала, пыли и обусловливает неспецифический противовоспалительный эффект.

Эффективность vs неэффективность системных ретиноидов при акне

Акне (вульгарные угри) считается одним из наиболее распространенных заболеваний кожи [1]. По разным данным, частота его встречаемости составляет 60–85%. Чаще патологией страдают подростки и лица молодого возраста. Акне занимает первое место среди заболеваний кожи в данной популяции.

Несмотря на обилие лекарственных средств, лечение акне остается сложной задачей.

Недостаточная эффективность лечения, ассоциированные с данной нозологией аффективные расстройства, такие как дисморфофобия и депрессия, существенно снижающие качество жизни больных и способствующие их социальной дезадаптации, обусловливают медико-социальную значимость проблемы.

В большинстве случаев акне рассматривается как конституционально детерминированное заболевание с повышенной чувствительностью себоцитов к андрогенным стимулам. В последние годы установлено, что одним из ключевых компонентов патогенеза является воспаление. Повышенная выработка интерлейкина 1 (ИЛ-1) приводит к усиленной пролиферации кератиноцитов, а избыточная продукция ядерного фактора NF-κβ – к выбросу фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), ИЛ-1, -8 и -10.

Воспаление поддерживается липидными медиаторами: лейкотриенами, простагландинами и 15-гидроксиэтоксисатетраеновыми кислотами [2].

Синтез провоспалительных цитокинов осуществляется через NF-κβ или через Toll-подобные рецепторы (Toll-Like Receptors – TLRs). С помощью TLRs происходит высвобождение антимикробных пептидов (бета-дефенсинов) и металлопротеиназ, которые способствуют развитию воспаления и образованию рубцов при акне [3].

Кроме того, в многочисленных исследованиях установлено, что развитие акне происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических процессов. Наиболее значимыми являются нарушение кератинизации, фолликулярный гиперкератоз, избыточная продукция жирового секрета, что сопровождается дисбалансом липидов и размножением микроорганизмов [4].

Усиление секреции кожного сала происходит за счет увеличения синтеза андрогенов или повышения чувствительности рецепторов к ним. Ранее установлено, что андрогены, такие как тестостерон, дегидроэпиандростерон сульфат и дигидротестостерон, регулируют гены, ответственные за рост сальных желез и выработку кожного сала. Фермент альфа-редуктаза катализирует превращение тестостерона в 5-альфа-дегидротестостерон, экспрессирующийся преимущественно в коже. У пациентов с акне выявлена более высокая активность 5-альфа-редуктазы 1-го типа [5].

Гиперандрогения приводит к изменению не только количественного, но и качественного состава себума. Концентрация альфа-линоленовой кислоты – регулятора дифференцировки кератиноцитов фолликула снижается. В результате нарушения последней развивается фолликулярный кератоз, приводящий к закупорке сальной железы.

В пубертатном периоде гипофиз секретирует гормон роста, который стимулирует выработку инсулиноподобных факторов роста. Себоциты содержат рецепторы к инсулиноподобным факторам роста, взаимодействие с которыми приводит к росту сальной железы. Эстрогены напрямую ингибируют секрецию тестостерона и участвуют в регуляции генов роста сальной железы. Нестабильный гормональный фон и низкий уровень эстрогенов также способствуют развитию акне.

Лечение акне зависит от степени его тяжести. Так, при легкой степени ограничиваются наружными средствами, при средней – назначают антибиотики.

Изотретиноин

Наиболее эффективными в терапии акне средней и тяжелой степени являются системные ретиноиды – изотретиноин. Изотретиноин показан пациентам с узловато-кистозными угрями и часто рецидивирующими воспалительными высыпаниями, у которых антибиотики оказались неэффективными, а также больным с тенденцией к разрешению акне в виде рубцов.

Читайте так же:
Нюансы макияжа для блондинок

В последние годы спектр показаний для назначения изотретиноина расширяется, в том числе в отношении лечения единичных, но рецидивирующих высыпаний на лице. Ряду больных они доставляют много страданий. Прежде всего это относится к публичным лицам – артистам, танцорам, журналистам и т.д., которые хотят быстрого и стойкого эффекта.

Являясь комедонолитиком, системный изотретиноин воздействует на патологическую фолликулярную кератинизацию и функцию сальных желез. Несмотря на то что препарат не обладает прямым антибактериальным эффектом, он способен влиять на хемотаксис и фагоцитоз и таким образом уменьшать численность Cutibacterium [6]. Уже через две недели от начала лечения изотретиноином уменьшается продукция кожного сала. Как следствие, рост микроорганизмов и провоспалительных медиаторов резко сокращается.

На сегодняшний день изотретиноин является единственным препаратом, который эффективен в отношении большинства звеньев патогенеза акне. Это обусловлено молекулярными механизмами действия. Взаимодействуя с ядерными рецепторами, изотретиноин уменьшает дифференцировку клеток сальных желез, что способствует выраженному уменьшению размеров и активности себоцитов.

Изотретиноин назначается на шесть месяцев и более в дозе от 0,1 до 1,0 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания. Обязательным условием является прием препарата во время еды.

К сожалению, из-за побочных эффектов, в первую очередь тератогенного действия, ряд врачей, прежде всего вследствие недостатка клинического опыта, ограничивают назначение изотретиноина.

Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне терапии изотретиноином считаются хейлит и сухость кожи. Иногда могут отмечаться ухудшение зрения в ночное время, конъюнктивит, повышенная фоточувствительность, транзиторная потеря волос, артралгия и миалгия, головная боль, транзиторное повышение печеночных трансаминаз, триглицеридов и холестерина. Однако частота развития перечисленных явлений крайне низка.

Ввиду тератогенного действия на центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему плода изотретиноин нельзя принимать во время беременности.

Бытует мнение, что после курса системных ретиноидов высока вероятность рождения ребенка с уродствами и планировать беременность следует только через два года по окончании лечения. Однако период полураспада изотретиноина в отличие от других ретиноидов (этретината и ацитретина) составляет 19 часов. Поэтому женщинам, получающим его, необходимо использовать средства контрацепции только в период терапии и еще в течение месяца по ее завершении. Чтобы минимизировать риск развития данного нежелательного явления, все пациентки детородного возраста перед началом лечения должны получить консультацию по поводу методов контрацепции.

Для лечения среднетяжелых и тяжелых форм акне уже несколько лет с успехом применяется Акнекутан, в производстве которого используется запатентованная технология Lidose® (Бельгия).

Как известно, изотретиноин относится к плохо растворимым соединениям и всасывается в пищеварительном тракте не полностью. Технология Lidose® предполагает добавление двух компонентов в состав каждой капсулы препарата Акнекутан (Гелюцира и Спана). Благодаря этому увеличивается растворенная фракция изотретиноина в капсуле и, как следствие, его абсорбция. Биодоступность увеличивается на 20% по сравнению с обычной формой изотретиноина. Это позволяет уменьшить количество изотретиноина в каждой капсуле, так как количество работающего вещества полностью соответствует таковому в оригинальном препарате (12 мг из 16 мг Акнекутана или 12 мг из 20 мг Роаккутана), а количество неактивного уменьшается на 50% (4 мг в Акнекутане и 8 мг в Роаккутане). В результате риск развития побочных эффектов снижается.

Необходимо отметить, что биодоступность Акнекутана в меньшей степени зависит от приема пищи, чем биодоступность обычной формы изотретиноина. Так, при приеме без пищи Акнекутан абсорбируется на 70%, препараты обычной формы изотретиноина – только на 38%.

Таким образом, применение изотретиноина в составе Акнекутана позволяет на 20% снизить количество принимаемого пациентом изотретиноина без ущерба для терапевтической эффективности, а также быть уверенным в том, что даже при неполном соблюдении пациентом правил по приему препарата с пищей курсовая доза изотретиноина будет набрана.

Рекомендуемая суточная доза Акнекутана составляет 0,4–0,8 мг/кг, курсовая – 100–120 мг/кг.

Опыт применения

Под нашим наблюдением находилось 190 пациентов (105 (55,3%) женщин и 85 (44,7%) мужчин) в возрасте от 14 до 27 лет. Степень тяжести заболевания определяли с помощью дерматологического индекса акне (ДИА) путем подсчета воспалительных элементов – папул, пустул и узлов. У 114 (60%) больных диагностирована средняя степень тяжести, у 76 (40%) – тяжелая. Пациенты ранее применяли разные методы лечения многократными курсами: системные антибиотики, метронидазол, антиандрогены, наружные средства, плазмолифтинг, чистки, пилинги, мезотерапию, физиотерапевтические процедуры и др. Однако эффект был временный.

Акнекутан назначали после обследования, которое включало клинический и биохимический анализ крови, у женщин при наличии болезненных и обильных менархе – исследование гормонального профиля.

Способ применения Акнекутана – из расчета 0,4–0,8 мг/кг/сут во время приема пищи. Суточная доза зависела не только от массы тела, но и от выраженности клинических проявлений акне.

Для нивелирования проявлений ксероза и хейлита пациенты применяли крем для лица Перфэктоин и увлажняющие губные помады.

При достижении выраженного улучшения суточная доза Акнекутана постепенно снижалась.

Длительность лечения определялась сроками достижения кумулятивной дозы препарата – 100–120 мг/кг. В среднем она составила 32,4 ± 4,6 недели.

Лечение продолжали до достижения клинической ремиссии. Поэтому редукция показателей ДИА у всех пациентов составила 100% (рис. 1 и 2).

Нежелательные явления носили дозозависимый характер, наблюдались в первые три-четыре месяца и были представлены хейлитом (190 (100%) больных), ретиноевым дерматитом (180 (94,7%)), конъюнктивитом (17 (8,9%)), носовыми кровотечениями (7 (6,7%)), транзиторным повышением трансаминаз (75 (39,4%)), гиперлипидемией (38 (20%)), миалгиями и артралгиями (5 (2,6%)), головной болью (5 (2,6%)).

Побочные явления легко переносились пациентами и не были серьезными.

Нежелательные явления со стороны кожи и органов зрения легко купировались увлажняющими средствами, губными стиками, средствами искусственной слезы.

Изменения показателей клинического и биохимического анализа крови были незначительными и не превышали 20–30% от исходных значений.

При транзиторном повышении трансаминаз назначался гепатопротектор и снижалась суточная доза препарата.

Через один – три года после лечения рецидивы отмечены у девяти пациентов, из них восемь женщин и один мужчина. Эти пациенты были более тщательно обследованы гинекологом и эндокринологом. У шести выявлено повышение уровня тестостерона и дегидроэпиандростерона, у двух – поликистоз яичников по результатам ультразвукового исследования органов малого таза. В двух случаях отмечалось увеличение лютеинизирующего гормона и изменение соотношения «лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон» > 2. У всех пациенток в анамнезе нарушение менархе.

У двух пациентов (одна женщина и один мужчина) с повышенной массой тела диагностировано нарушение толерантности к глюкозе.

Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой эффективности Акнекутана.

Необходимо отметить, что женщинам с рецидивирующими, устойчивыми к проводимой терапии вульгарными угрями и гормональными нарушениями, обусловленными прежде всего гиперандрогенией, рекомендуется лечение половыми гормонами. Прием пероральных гормонов уменьшает секрецию кожного сала, ингибирует эффекты андрогенов в сальных железах.

При угревой болезни используют три группы гормонов: эстрогены, которые подавляют овариальные андрогены, глюкокортикоиды, которые ингибируют надпочечниковые андрогены, и пероральные антиандрогены, которые действуют на периферическом уровне. Эстрогены в небольших дозах (35–50 мкг), применяемые в качестве пероральных противозачаточных средств, способны значительно снизить секрецию сала. Лечение антиандрогенами проводится после консультации с гинекологом-эндокринологом, при этом может потребоваться оценка гормонального профиля крови (уровня лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина и дегидроэпиандростерона), ультразвуковое исследование органов малого таза и надпочечников, рентген/томография черепа/мозга.

Читайте так же:
Готовый abr пилинг от holy land

При средней и тяжелой степени акне лечение гормональными препаратами может проводиться в комплексе с системными ретиноидами или антибиотиками.

Риск развития рецидивов после полноценного курса системных ретиноидов может быть обусловлен синдромом поликистозных (мультифолликулярных) яичников, аденомой гипофиза, опухолью надпочечников или врожденной гиперплазией коры надпочечников, заболеванием щитовидной железы, нарушением толерантности к глюкозе и др. Поэтому необходима консультация гинеколога и эндокринолога.

Другой важной причиной рецидивов является недостаточная суммарная доза изотретиноина или несоблюдение режима приема препарата. Вероятность рецидива при применении низких доз значительно возрастает, что требует более продолжительного курса лечения, чем при использовании стандартных схем [7]. А.L. Zaenglein и соавт. установили, что рецидивы при кумулятивной дозе более 150 мг/кг возникают реже, чем при дозе менее 120 мг/кг [8]. Наименьшая частота рецидивов отмечается при кумулятивной дозе 220 мг/кг [8].

В нашем наблюдении все пациенты получали адекватные дозы в зависимости от степени тяжести кожного процесса и массы тела.

Акнекутан является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения акне средней и тяжелой степени. Побочные эффекты незначительны, легко купируются и не требуют отмены препарата.

Как показал наш опыт, рецидивы при применении изотретиноина возникают при наличии сопутствующих эндокринных заболеваний и гормональных нарушений, поэтому лечение акне в таких случаях необходимо проводить совместно с другими специалистами – гинекологами и эндокринологами. Рецидивы могут быть обусловлены назначением неадекватной суточной и кумулятивной дозы препарата, а также нарушением режима его приема.

Ретиноиды (подробный обзор)

Есть такое понятие, как лечение согласно тяжести заболевания. Я всегда привожу этот пример своим пациентам: Аппендицит. Что означает лечение аппендицита согласно тяжести заболевания? Это хирург и операция! А какое лечение будет не согласно тяжести? Это подорожник, приложенный к аппендициту.

Вы должны понимать: АКНЕ бывает такой тяжести, что «подорожник» в виде азелаиновой кислоты или наружных ретиноидов вам не поможет!

Ретиноиды от акне Ретиноиды от акне

Ретиноиды от акне, прыщей и угревой сыпи

МИФЫ и СТРАХИ

Все врачи, кто занимается лечением акне успешно, применяют системные ретиноиды. Ретиноиды назначаются не каждому больному акне или угревой сыпью, а исходя из необходимости и по показаниям врача. Если врач-косметолог видит, что человек долго страдает от этой болезни и у него генетическая предрасположенность (тяжёлое течение акне у родителей, дяди или тёти).Если у пациента затяжное течение акне, врач будет решать, что назначить в таких тяжёлых случаях, ретиноиды будут назначены точно.

комментирует врач-косметолог, дерматолог Юлиана Шиян

Комментарий врача-косметолога, дерматолога Юлианы Шиян:

Ко мне часто приходят пациенты, которые говорят: «Я уже пропил 2 курса роаккутана и мне он особо не помог». Когда я начинаю подробно расспрашивать, то понимаю, что все инструкции по приему были нарушены.

  • Была маленькая суточная доза
  • Недостаточная кумулятивная доза
  • Очень рано отменили прием препарата
  • Не было поддерживающей терапии
  • Запивал препарат обычной водой

А раз все предписания при приёме этого препарата были нарушены, то у пациента не наступила стойкая ремиссия.

Очень важно!

Пропить изотретиноин и пропить его правильно — это разные вещи. Именно из-за непонимания некоторыми докторами схем и правил приема препарата, безответственного отношения пациентов, побочные эффекты возникают чаще, ремиссия не наступает или приходит лишь на короткий срок, и пациенты пишут в интернете, что ретиноиды не работают и «не лечат».

Если ваш врач-дерматолог назначает своим пациентам системные ретиноиды и вы видите, что они успешно работают, тогда доверяйте его мнению. Не ищите ответы на свои вопросы в интернете или у коллег в офисе. Задайте важные вопросы о ретиноидах своему врачу-косметологу, дерматологу.

Ретиноиды от прыщей. Мифы и страхи


Акнекутан, Роаккутан, Сотрет Акнекутан, Роаккутан, Сотрет

Акнекутан, Роаккутан, Сотрет

Системные ретиноиды содержат действующее вещество — изотретиноин. Это вещество применяется в мировой медицине почти 40 лет и является золотым стандартом лечения акне и угревой сыпи.

Что же это за вещество? Это трансретиноевая кислота и она очень мощно подавляет активность сальных желёз.

Когда возникает акне?

Акне возникает тогда, когда под воздействием избыточного воздействия гормона тестостерона на сальную железу, стимулируется мощная выработка кожного сала в большом количестве.

Как работают системные ретиноиды?

На рецепторы сальной железы воздействуют системные ретиноиды, присоединяясь к рецепторам сальной железы, они тормозят активность выделения сала из железы и акне проходит.

Самые, часто назначаемые препараты из системных ретиноидов (разрешены в Российской Федерации):

  • Роаккутан
  • Акнекутан
  • Сотрет

комментирует врач-косметолог, дерматолог Юлиана Шиян

Комментарий врача-косметолога, дерматолога Юлианы Шиян:

Когда я назначаю один из этих препаратов, меня спрашивают, а почему именно этот препарат и какая разница между ретиноидами? Все эти препараты объединяет одно вещество: Изотретиноин. Самый первый появился Роаккутан. Это оригинальный препарат, а все остальные препараты, это его *дженерики. Все дженерики изотретиноина имеют свои собственные регистрационные удостоверения и разрешены на территории России.

*ДЖЕНЕРИК — одобренная копия оригинального препарата

Роаккутан и Сотрет практически не отличаются друг от друга ни по формуле, ни по дозе. При их назначении, нет никакой разницы и выбор в пользу одного или другого — несущественный. Акнекутан содержит то же самое вещество, но его формула немного отличается от Роаккутана и Сотрета.

Почему Акнекутан более интересен врачу-косметологу и самому пациенту, как выбор для лечения и как понять, какой препарат из ретиноидов лучше?

Изотретиноин, это жирорастворимое вещество. Он усваивается организмом, только в сочетании с поглощаемыми жирами. Если вы принимаете Роаккутан и запиваете его обычной водой, он усвоится у вас менее, чем на 40%. Если вы принимаете Акнекутан и запьёте его обычной водой, он усвоится организмом примерно на 70%.

При назначении Акнекутана, врач страхует пациентов от их же собственных ошибок. Пациенты могут пренебречь жирной пищей во время приема Роаккутана и Сотрета, забудут съесть что-нибудь жирное или жирное им запрещено (на диете), а необходимая доза препарата должна попасть в организм! Необходимая, а не её малая часть! Поэтому препарат Акнекутан более предпочтителен для пациента, недобор по жирам при его приеме с меньшей вероятностью скажется на итоге лечения.

Его ежедневная доза регулируется врачом, но ещё есть кумулятивная дозировка препарата, которую должен накопить организм пациента. Именно при ее наборе мы можем говорить о большом шансе на стойкую ремиссию у пациента.

Из-за того, что Акнекутан усваивается лучше, производитель сделал чуть меньше действующего вещества в одной дозе, а значит: Рабочая доза — 20 мг. Роаккутана, соответствуют рабочей дозе Акнекутана с 16-ю миллиграммами Изотретиноина.

Вывод простой, если в организме накапливается меньше изотретиноина, то риски побочных явлений тоже снижаются. Это очень хорошо для пациента!

Для ярых сторонников всего оригинального и оригинальных препаратов в том числе, рекомендуется Роаккутан. Но и все другие ретиноиды будут для вас полезны, при условии, если они назначены врачом-дерматологом, а вы в свою очередь, будете соблюдать все условия приема ретиноидов.

Читайте так же:
Можно ли удалять усики и брови кремом для депиляции?


Побочный эффект от ретиноидов Побочный эффект от ретиноидов

Побочный эффект от ретиноидов

Ретиноиды безопасны и эффективны. Они применяются в косметологии уже более 40 лет. Но, как у любого медицинского препарата, у них есть побочные эффекты. Изотретиноин принимается на протяжении долгого времени. Организм должен набрать (накопить) определенную дозировку для успешного лечения акне. Маленькие и нерегулярно принимаемые дозы изотретиноина не принесут ожидаемого результата.

Прием ретиноидов в течение несколько месяцев с высокой дозировкой, несомненно вызовет некоторые побочные эффекты. Всё это известно врачу и об этом он обязательно должен предупредить пациента. Все малейшие побочные явления, вызванные действием ретиноидов, знают опытные врачи-дерматологи и не скрывают, что у препаратов с содержанием изотретиноина есть «гарантированная побочка».

  • Сухость слизистых
  • Сухость губ
  • Сухость кожи на руках
  • Корочки в носу
  • Кровоточивость

Вам, эти побочные эффекты конечно не понравятся, а для врача они будут показателем усвоения препарата. С возникшими побочными эффектами вам поможет справиться врач и назначит мазь, крем, капли, которые помогут «пережить» дискомфортные времена побочных явлений. В основном, «побочка» со стороны кожи и слизистых возникает в первые месяцы приема ретиноидов, когда идет наращивание дозы и организм привыкает к препарату с изотретиноином.

Для того, чтобы понять не противопоказан ли пациенту изотретиноин, врач направит вас на необходимые анализы. Врач увидит все показания и противопоказания к приему лекарства.

Прием ретиноидов, контролируемый врачом, начинается с небольших доз ретиноидов, с постепенным повышением дозировки, ежемесячным анализом биохимии крови. Если возникает проблема, то прием ретиноидов будет немедленно отменён, либо дозировка будет снижена и откорректирован образ жизни пациента.

Выпадают ли волосы при приеме системных ретиноидов?

Выпадение волос, это достаточно редкое явление. Волосы могут выпадать и это будет считаться острым диффузным выпадением волос. Выпадение идет 2-3 месяца, а затем волосы восстанавливаются в прежнем объеме. Параллельно с лечением акне, можно восстанавливать волосы (по назначению трихолога): мезотерапией, плазмотерапией и капать препараты для стимуляции роста волос.

Мышечные боли при приеме ретиноидов

Они могут быть у спортсменов, танцоров и грузчиков. У тех людей, которые ежедневно испытывают многочасовую мышечную нагрузку. В таких случаях возможен компромисс между снижением нагрузки или уменьшением дозы препарата. Мышечные боли бывают всего у 2% пациентов, принимающих системные ретиноиды.

Отзывы о ретиноидах Отзывы о ретиноидах

Отзывы о ретиноидах

Эти препараты хорошо лечат акне и при этом безусловно имеют свои особенности, на которые нельзя закрыть глаза. Однако большая часть негативных отзывов в сети, обусловлены неудачным опытом из-за недостаточной квалификации врачей и малой практикой применения ретиноидов. Пациенты слышат от врачей: «нельзя будет беременеть 5 лет», «пока не родишь, лучше не пей», «вы вся усохнете», «печень отвалится» !

Многие врачи других специальностей, отличных от дерматологии, могут по неосторожности или по незнанию, негативно высказываться о ретиноидах, формируя у пациентов неизгладимый страх перед отличным лекарством от тяжёлых случаев акне.

Эти препараты действительно серьезные. У них есть побочные явления, как и у других препаратов. Если вы в течение ДЛИТЕЛЬНОГО времени будете принимать ЛЮБОЙ препарат с ВЫСОКОЙ дозировкой, то у вас железно будут побочные явления, независимо от названия препарата.Для того, чтобы предупредить и держать на контроле возможные побочные явления, у вас есть врач!

комментирует врач-косметолог, дерматолог Юлиана Шиян

Комментарий врача-косметолога, дерматолога Юлианы Шиян:

На моей практике были сотни пациентов с таким тяжёлым течением акне, что кроме системных ретиноидов им бы ничего не помогло. И под моим наблюдением, они пьют системные ретиноиды и стойкая ремиссия у них достигает 90%. Больше ни один препарат не даст такого результата.

Ретиноиды и беременность Ретиноиды и беременность

Ретиноиды и беременность

Самый распространенный миф о ретиноидах связан с беременностью.

  • Когда можно беременеть?
  • До приема системных ретиноидов или после?

И сухость кожи, вместе с выпадением волос, отходит на второй план, когда есть вопросы по беременности. Всё очень просто! Открываем аннотацию к препарату и читаем:

  • Ретиноиды нельзя применять во время беременности
  • Нельзя беременеть во время приема ретиноидов

Есть побочные эффекты в виде тератогенного действия — могут быть отклонения развития плода. Если вы забеременеете во время приема ретиноидов, это гарантированный аборт. Рекомендуется применять двойной метод контрацепции и он должен неукоснительно соблюдаться.

После курса приема ретиноидов более полугода или больше, закончив прием, вы ожидаете 15 суток, в течение которых препарат полностью выводится из организма. И производитель дает вам ещё 2-3 недели для стопроцентной уверенности.

  • Нельзя беременеть во время приема препарата и 4-5 недель после завершения приема.
  • Во время приема ретиноиды не оказывают никакого влияния на детородные органы
  • После окончания приема, Ретиноиды полностью выводятся из организма в течение 15 суток

Во время приема ретиноидов, в организме снижается уровень фолиевой кислоты. Если вы планируете беременность через пять недель после завершения курса, то вам необходимо восстановить уровень фолиевой кислоты в своем организме.

комментирует врач-косметолог, дерматолог Юлиана Шиян

Комментарий врача-косметолога, дерматолога Юлианы Шиян:

Если вы всё сделали правильно, по аннотации, то проблем с беременностью не будет. Крупномасштабные исследования применения препарата за все 40 лет показывают, что рисков нет. Производителям не нужны многомиллионные иски от пострадавших.

Когда назначают ретиноиды Когда назначают ретиноиды

Когда назначают ретиноиды

Врач-дерматолог назначает системный ретиноид изотретиноин, когда необходимо вылечить акне тяжёлой степени. Врач не назначит системный ретиноид, если увидит, что с вашей болезнью можно справиться наружными препаратами.

  • Системные ретиноиды назначаются: когда течение тяжелого заболевания не поддается контролю и процесс акне распространился на лицо, на грудь, на спину, на плечи.
  • Системные ретиноиды назначаются: когда не помогло адекватное лечение наружными препаратами
  • Системные ретиноиды назначаются: когда пациент эмоционально-тяжело переносит высыпания на своём лице, расцарапывает лицо до рубцов на коже.
  • Это единственный препарат, системное применение которого, может дать стойкую ремиссию на длительное время.

комментирует врач-косметолог, дерматолог Юлиана Шиян

Комментарий врача-косметолога, дерматолога Юлианы Шиян:

Я всем сердцем люблю этот препарат, безусловно понимая всего его особенности и сознавая все риски. Почему? Ретиноиды, порой единственный шанс получить чистую кожу, это шанс пациента прекратить разоряться на совершенно ненужные обследования, не тратить колоссальные деньги на процедуры и непонятные мази. Непонятные мази и процедуры не смогут вылечить болезненный процесс на вашей коже. Лечение мазями и процедурами не приводящими к выздоровлению, можно назвать: Не согласно тяжести заболевания.

Когда дерматолог видит, что вот! Уже сейчас, вам пора назначать ретиноиды, он также сознает, что вас ещё нужно убедить принять их! И если врачу это удастся, то у вас будет возможность избежать многочисленных и глубоких рубцов на лице и получить шанс — иметь чистую и светлую кожу!

Запись на прием к врач-косметологу, дерматологу

ЗАПИШИСЬ НА ПРИЁМ !

Комбинированная терапия акне и постакне: клинический случай

Пациентка Ш., 25 лет, обратилась в клинику в мае 2020 года с жалобами на высыпания, локализованные на лице, преимущественно на коже щек, симптомокомплексом постакне (рис. 1).

Со слов пациентки высыпания стали появляться примерно 2 года назад, сначала это были единичные небольшие воспалительные элементы в области лба, потом они распространились на кожу щек. Пациентка обратилась в клинику, где ей выполнялись разнообразные пилинги (названия не помнит), маски, а также были назначены препараты для наружной терапии с антибиотиками. Но лечение не приносило должного эффекта. В мае 2020 года состояние пациентки значительно ухудшилось: высыпания распространились по всему лицу, приняли характер крупных воспалительных элементов. Пациентка пришла на прием в состоянии психоэмоциональной нестабильности со словами: «Очень устала, ничего не помогает, у меня никогда раньше не было такой кожи».

Читайте так же:
Солкосерил от морщин: принцип действия и правила применения

Комбинированная терапия акнеРис. 1. До начала лечения.

Из анамнеза: ветряная оспа в детстве, ОРЗ, ОРВИ. Наследственный анамнез не отягощен, аллергические реакции отрицает. Хронические заболевания: перегиб желчного пузыря. Другой патологии внутренних органов не выявлено.

Объективный осмотр: общее состояние удовлетворительное, температура тела 36,7 °С. Миндалины не увеличены, язык чистый, дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД – 19.

Локальный статус: кожа физиологической окраски, с повышенным салоотделением. На коже лица множественные папуло-пустулезные элементы, очаги поствоспалительной застойной эритемы, атрофические рубцы (постакне), открытые и закрытые комедоны. Подчелюстные, шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфоузлы не увеличены, мягкоэластической консистенции, безболезненные при пальпации, не спаяны между собой и с окружающими тканями, кожа над ними не изменена.

Общий анализ мочи, анализ кала – без особенностей, анализ крови на сифилис и ВИЧ-инфекцию отрицательный. При бактериоскопическом исследовании выделен Staphylococcus aureus, устойчивый к амоксициллину, кларитромицину, но чувствительный к гентамицину, цефтриаксону, доксициклину. В соскобе Demodex folliculorum не обнаружен. УЗИ органов брюшной полости и почек: перегиб желчного пузыря.

На основании клинико-лабораторного обследования пациентке был поставлен диагноз – вульгарные акне средней степени тяжести (Код МКБ-X: L.70.0). Назначено следующее лечение: изотретиноин 8 мг утром, 16 мг вечером.

Местное лечение и для ухода за кожей лица в период лечения рекомендовано: гель бензоила пероксид утром, матирующая пенка для умывания Cetaphil PRO утром и вечером, себорегулирующий увлажняющий крем Cetaphil PRO утром.

При осмотре через 4 недели терапии была отмечена положительная динамика с разрешением большинства воспалительных элементов, единичными новыми высыпаниями. Пациентка отмечает умеренную сухость в области губ, общее самочувствие удовлетворительное, биохимический анализ крови без изменений. Рекомендовано продолжить лечение и косметический уход за кожей лица еще в течение двух месяцев. При осмотре через 8 недель воспалительные элементы на коже щек отсутствуют, новых высыпаний за этот период не появлялось. Биохимический анализ крови в норме. С учетом отсутствия воспалительных элементов принято решение о подключении к терапии лазерных процедур для коррекции поствоспалительной застойной эритемы курсом из 5 процедур с интервалом 2 недели (рис. 2). Далее курс из 3–5 процедур лазерной коррекции атрофических рубцов постакне с интервалом 1 месяц в сочетании с введением скинбустера Restylane ® Vital 1 мл на 7-й день после каждой лазерной процедуры. Решение начать курс лазерных процедур с лазерного удаления сосудистого компонента было связано с тем, что в 83 % случаев новые атрофические рубцы появляются именно на местах застойной эритемы и только в 16 % случаев на местах папул и пустул 1 .

До Комбинированная терапия акне
После Комбинированная терапия акне

Рис. 2. До и после курса из пяти лазерных процедур по коррекции поствоспалительной застойной эритемы постакне с интервалом 2 недели.

Для коррекции поствоспалительной эритемы постакне применялся излучатель Nd:YAP Q-sw/KTP 1079/540 нм, энергия 17 Дж/см кв., частота 2 Гц. Обработка проводилась до потемнения очагов застойной эритемы, при этом окружающая кожа не изменялась. Процедуры с интервалом 2 недели. После каждой процедуры пациентке было рекомендовано не мочить зону обработки в течение суток, не травмировать область обработки, исключить посещение соляриев, бани, сауны на весь период лечения. Использовать средства с SPF50+.

Для коррекции атрофических рубцов постакне в своей практике используем Er: YAG лазер (2936 нм) с модулем SMA (6 мм). Для обработки рубцов применялась «стимулирующая» энергетика 2,21 Дж/см кв., частота 3 Гц. Обработка проводилась в один проход с наложением пятен по типу «олимпийских» колец. После обработки пациентке было рекомендовано применять водный раствор хлоргексидина и крем с декспантенолом 2 раза в сутки на протяжении 5 дней. Поскольку в ряде случаев у пациента с атрофическими рубцами постакне достичь эффекта полного сглаживания рельефа рубца с помощью лазера не представляется возможным, на 7-й день после каждой лазерной процедуры применялся скинбустер Restylane ® Vital 1 мл в технике микропроколов. Препарат содержит стабилизированную гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/мл с минимальной модификацией и специфическим контролируемым размером частиц, что позволяет получить длительный эффект без вероятности миграции препарата [Dierickx et al., 2015]. Гиалуроновая кислота оказывает мощное стимулирующее действие на фибробласты и благодаря этому наблюдается синергия действия лазерной и инъекционной процедуры [Frank Wang et al. 2007]. Под действие лазера гиалуроновая кислота не подвергается разрушению, что было показано в работах американских исследователей, которые оценивали гистологические срезы кожи абдоминальной области свиней, которым предварительно вводилась стабилизированная гиалуроновая кислота, а через 2 недели проводилась обработка этих зон различными методиками (фотосистемы, абляционные фракционные методики СО2, эрбий). В ходе наблюдения было установлено, что ни при одном из методов аппаратного воздействия не произошло изменения структуры гиалуроновой кислоты [Alam M., Levy R., Pajvani U. et al., 2006]. Многие ученые считают, что это связано с тем, что стабилизированная гиалуроновая кислота является термостабильной, так как проходит в процессе производства обработку на этапе стерилизации при температуре выше 120 °С [Geronemus R. G., 2006].

В итоге пациентке было проведено 5 процедур с интервалом 2 недели для коррекции застойной эритемы постакне (рис. 2), 4 процедуры лазерной коррекции рубцов с интервалом 1 месяц и введением скинбустера Restylane ® Vital 1 мл на 7-й день после каждой лазерной процедуры (рис. 3).

До Комбинированная терапия акне
После Комбинированная терапия акне

Рис. 3. До и после курса лазерных процедур по коррекции атрофических рубцов постакне с интервалом 1 месяц и введением скинбустера Restylane ® Vital 1 мл на 7-й день после лазерной процедуры.

Приведенное клиническое наблюдение представляет значительный интерес в связи с особенностями проводимой комбинированной терапии. В настоящее время проведение лазерных и инъекционных процедур на фоне системного приема стандартных доз ретиноидов (не менее 0,5 мг на кг веса) запрещено или разрешено, но не ранее, чем через 6 месяцев после последнего приема препарата. Это связано с рисками формирования гипертрофических или келоидных рубцов [Spring, L. K., Krakowski, A. C., Alam M., 2017]. Однако стоит отметить, что клинические наблюдения, в которых было отмечено появление рубцов при одновременном проведении лазерных процедур на фоне приема ретиноидов внутрь, датируются 1986 годом [Roenigk et al. 1985]. Лазерные методики, применяемые в то время, были довольно агрессивными. Современные лазерные аппараты оказывают более деликатное воздействие на ткани, и, после анализа современной литературы, было установлено, что ни в одном из исследований не было описано формирования гипертрофических или келоидных рубцов [Chandrashekar et al. 2014; Yoon et al. 2014; Kim et al. 2014; Khatri et al. 2015].

Выводы

Комбинированное лечение, которое получила пациентка с акне среднетяжелой степени, привело к значительному уменьшению воспалительных проявлений на коже и улучшению психологического самочувствия пациентки.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию